豪门复仇攻略 第十四章 女主觉得自己法力又高了不少

女主感叹，法力高强，果然还是知识的力量！

于是女主打开了第二章的第二节，打算继续学习！

她读到：“子撞与水形成氢键，有一定示小任，”

转运，从而提升药物活性。

第二节先导化合物的发现

discoveryofleadcompound

先导化合物(hsedonoont)简称先导物，又称原形物(polaypecompound)，具有所期望的生热政的理品性，但会存在一些其他所不合适的性质，如较高毒性、其他生物活性、较差的溶解慶政育物代滿的同题，一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。先导化合物的发现有多种途径和方法。

一、从天然产物得到先导化合物

(discoveryofleadcompoundfromnaturalproductsources)

天然产物包括从植物、微生物、海洋动植物及爬行类和两栖类动物中得到的化合物。例如，青蒿素(atemisinin)是从药用植物黄花蒿中分离出的含有过氧桥的倍半内酯化合物，是一个有效的抗疟药，二氢青蒿素(dibydrourtemisinin)是对青蒿素进行还原得到的化合物，也用于抗疟药。后来在二氢青蒿素结构基础上进行结构修饰得到蒿甲继(artemether)和青蒿琥酯(artesunate)的半合成衍生物，蒿甲醒对产生了多药耐药性的疟原虫仍然有效，青蒿琥酯是水溶性化合物，可注射给药。青蒿素及其半合成行生物是日前最有效的抗疟药物，对氯逢有耐药性的宪原虫也有高的杀灭作用。由于青蒿素具有亲脂性可以透过血脑屏障，对致命的脑疟也非常有效。

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青蒿素artemisinin蒿甲陕artemether青蒿琥配artesunate一氢青蒿素dihydroartemisinin

从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物，近代应用超敏菌株与特

异靶方法发现了许多新的抗生素，例如用对b-内酷胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同

b-内酰胺酶作区别实验，发现了β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(clavulanicacid)。从桔青霉菌

(penicilliumcitrinum)的代谢物中发现的羚甲戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂美伐他

汀(mevastatin)为新型降血脂药物的发现奠定了基础，洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravas-

tatin)相继问世。

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克拉维酸clavulanicacid洛伐他汀lovaststin普伐他汀pravastatin

二、以现有药物作为先导化合物

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已有的药物中有些可被选作先导化合物，进一步优化得到新药。可有以下几种类型：

(一)由药物副作用发现先导化合物

药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的非治疗作用通常称为副作

用。在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与已有的治疗作用

分开而获得新药。在某些情况下，一个药物的副作用可能对另一种疾病有治疗作用。这需要了

解药物的药效学基础，如果副作用与治疗作用的药效学基础不同，就有可能将两者分开，否则就

难以实现。例如吩壁秦类抗精神失常药氯丙嗑(chlorpromarzine)及其类似物，是由结构类似的抗

组胺药异丙滕(promethazine)的镇静副作用发展而来的。

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氯丙秦chlorpromazine异丙味promethaxine

又如磺酰类降血糖药甲苯碩丁脈(tolbutamide)是根据24第二章

新药研究的基本原理与方法

軒陷产生利尿的副作用，先后合成了许多碳酿胺类利用

深人的研究还发现明医米(五mide)及毗略。

尼(piretanide)等都有很强的利尿作用

主要不是抑制碳酸軒酶吐略他尼的利原作

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三)以理

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物非常相侣

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味塞米furosemide毗略他尼piretanide为先导物

(二)通过药物的代谢研究发现先导化合物

药物通过体内代描过积，可重被你是比刻腿装失活，甚至转化成有毒的化合效，在药勢序究中，可似选择其活化形式或等是的以能进只湖共法没毒化的结构来作为药物研究的先寻物采用这类先导化合物，得到优类的的的期寄能让叙大，甚至直接得到比原来药物更好的药物例如，抗抑郁药丙米暖(inn2)和可来喜林(oipyimc)的代谢物地昔帕明(desipramine和去甲替林(momtipghimce)，抗妈郁作用比限药强，且有副作用小，生效快的优点。再如，经布染多的(ooyphenbutsone)是保泰松(phen)ta)的活性代肃物，奥沙西洋(oarepam)是地西洋(dia

zepam)的活性代谢物等。

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丙米噪imiprumine地昔帕明desipramine阿米替林amitriptyline去甲智林nortriplyline

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经布宗oxyphenbutazone保泰松pheayllbutazone奥沙西洋oxazepam

地西洋diazepam

在研究奎宁(quinine)代谢过程中，发现其2位易被氧化失活，用芳香基团封闭2位虽可增加活性，但有光毒化作用，当用吸电子基团一cf，取代时，光毒化作用大大降低。以此为先导，在8位上再引入一个一cf，基团，发现了代谢阻滞剂甲氟唾(mefloquine)。甲氟哇因不良反应大力笔记减小，活性更强，现已被认为是安全有效、治疗有多重抗药性的恶性疟的药物。在这里输入你要搜索的内容●口

路他尼的

第二章新药研究的基本原理与方法25

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奎宁(quinine)甲氯喳(mefloquine)

(三)以现有突破性药物作为先导化合物f12

近年来随着对生理生化机制的了解，得到了一些对疾病治疗有突破性作用的药物，这些药

物由于在医疗效果方面的特色，在医药市场上也取得了较大的成功，这些药物通常被称为原形药物(prototypedrug)。随之出现了大量的“me-too”药物。“me-too”药物是指化学结构与已有药物非常相似，但生物活性稍差别的药物。有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。例如兰索拉晚(lansoprazole)及其他拉晚类药物就是以奥美拉哇(omeprazole)为先导物经结构改造得到的，其活性比奥美拉晚活性更强。

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奥美拉晚（omeprazole)兰索拉晚（lansoprazole）

“me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展。

三、用活性内源性物质作先导化合物

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现代生理学认为，人体被化学信使(生理介质或神经递质)所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质(信使)，来帮助机体恢复平衡。

根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计(rationaldrugdesign)。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。例如，避孕药诺孕酮(norgesterone)和17a-块雌醇(ethynylestradiol)的先导化合物是留体激素黄体酮(progesterone)和17β-雌二醇(estradiol)。以炎症介质5-j色胺(seroto-nin,5-hydroxytryptamine)为先导化合物研发了抗炎药噪美辛(indomethacin)。

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26第二章新药研究的基本原理与方法

throughputscreening)，寻找先导化合物。

，作的界好，得最？和生的技水的明免成界，对已個用影的生命过程的一些环深体摩温路外特会展强，具行灵缴霆高，特异性强、用药量少、快速俯选的特点。在此」上加上自动化操作系统，即可以实现高通量、快速、微量的筛选。

五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物

(discoveryofleadcompoundbyscreeningcompounddatabases)议生物把点为基础，利用计算机软件对化合物进行耙向合理筛选和从头设计已成为发现。导化合物的一个重要手段，详见本章第五节。”

读完之后，口齿留香，女主对这本教材特别喜爱，每次总忍不住读了出来。

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